Invasive meningococcal disease and prevention through vaccination

Summary

Neisseria meningitidis (meningokok) is een gram-negatieve duplokok. Deze bacterie komt alleen bij mensen voor en veroorzaakt doorgaans asymptomatisch en voorbijgaand dragerschap in de neus-keelholte. Echter, als de meningokok in de bloedbaan terecht komt kan de bacterie een ernstige infectie veroorzaken: meningokokkenziekte. Op basis van de polysachariden in het kapsel van de meningokok worden 13 verschillende serogroepen onderscheiden. Serogroep A, B, C, W, X en Y veroorzaken samen wereldwijd de meeste gevallen (>95%) van meningokokkenziekte.
De incidentie van meningokokkenziekte is het hoogst onder jonge kinderen (0-5 jaar), een tweede piek in de incidentie is te zien bij adolescenten en jongvolwassenen. Kenmerkend voor meningokokkenziekte zijn meningitis en/of sepsis. Minder frequente klinische manifestaties van meningokokkenziekte zijn pneumonie, artritis, conjunctivitis of een mild verlopende bacteriemie. De eerste symptomen van meningokokkenziekte zijn aspecifiek en niet te onderscheiden van een griepachtig beeld. De ziekte kan echter snel en fulminant verlopen. Ondanks adequate behandeling kan een patiënt binnen 24 uur na het ontstaan van de eerste symptomen overlijden door multiorgaanfalen als gevolg van een septische shock. De mortaliteit van meningokokkenziekte is daarom nog altijd hoog (~10%). Patiënten die de infectie overleven kunnen er ernstige restverschijnselen aan overhouden. Voorbeelden van restverschijnselen zijn parese, doofheid, epilepsie als gevolg van de meningitis of geamputeerde ledematen als gevolg van sepsis en necrose.
Vaccinatie is de meest effectieve manier om meningokokkenziekte te voorkomen. In de jaren ’70 werden de eerste meningokokkenvaccins ontwikkeld met polysachariden van het kapsel van de bacterie als vaccin-antigeen. Deze vaccins bleken enkele belangrijke nadelen te hebben: ze zijn niet immunogeen bij jonge kinderen (<2 jaar), vaccinatie met een polysacharide-(PS-)vaccin induceert geen immunologisch geheugen (memory) en bij herhaaldelijk vaccineren met een PS-vaccin ontstaat een steeds minder hoge antistofrespons (hyporesponsiviteit). Deze nadelen hebben uiteindelijk geleid tot de ontwikkeling van PS-conjugaatvaccins waarbij het meningokokken-PS gekoppeld is aan een immunogeen eiwit. De PS-conjugaatvaccins zijn immunogeen bij jonge kinderen, induceren specifiek geheugen tegen het PS en herhaaldelijk vaccineren geeft geen hyporesponsiviteit. Tegenwoordig zijn er verschillende mono- en multivalente PS-conjugaatvaccins tegen serogroep A, C, W en Y beschikbaar.
De immunogeniciteit van een meningokokkenvaccin wordt beoordeeld aan de hand van de hoeveelheid meningokokken-specifieke antistoffen die na vaccinatie worden geproduceerd. Daarnaast kan de functionaliteit van deze antistoffen beoordeeld worden door middel van de serum bactericidal antibody assay (SBA). Voor meningokokken C (MenC) wordt een SBA titer van ≥8 internationaal beschouwd als grenswaarde voor adequate bescherming tegen serogroep C meningokokkenziekte.
In 2000 en 2001 was er in Nederland sprake van een forse toename van het aantal gevallen van serogroep C meningokokkenziekte. Deze toename leidde uiteindelijk tot het toevoegen van een MenC-PS-conjugaatvaccin (MenCC vaccin) aan het Rijksvaccinatieprogramma (RVP). Sinds september 2002 krijgen alle kinderen op de leeftijd van 14 maanden de MenCC vaccinatie aangeboden. In 2002 werd eveneens een eenmalige inhaalvaccinatie met een MenCC vaccin aangeboden aan alle kinderen tussen 1-19 jaar. Uiteindelijk is 94% van deze doelgroep in 2002 gevaccineerd tegen MenC. Het resultaat van deze massacampagne was een dramatische daling in het aantal ziektegevallen door MenC in de gevaccineerde maar ook in de ongevaccineerde populatie. Dit fenomeen waarbij de ongevaccineerde populatie indirect beschermd wordt door de immuniteit binnen de gevaccineerde populatie wordt groepsbescherming of kuddeimmuniteit (herd protection) genoemd. Sinds 2002 vinden er jaarlijks slechts enkele gevallen van MenC meningokokkenziekte plaats. Inmiddels wordt aangenomen dat deze langdurige groepsbescherming veroorzaakt is door het op grote schaal vaccineren van de adolescenten en jongvolwassenen in 2002. Deze leeftijdsgroep heeft het hoogste percentage meningokokkendragerschap en wordt gezien als voornaamste bron van transmissie. Doordat het MenCC vaccin ook MenC dragerschap bleek te verminderen, heeft de grootschalige vaccinatiecampagne een blokkade van transmissie veroorzaakt met als gevolg een groepsbescherming die tot op heden voortduurt.
  In de jaren na de invoering van het MenCC vaccin in Groot-Brittannië (1999), Nederland (2002) en vele andere landen, werd duidelijk dat de duur van de bescherming na primaire MenCC vaccinatie afhankelijk is van de leeftijd waarop is gevaccineerd: hoe ouder het kind op het moment van primaire vaccinatie, des te hoger de MenC-specifieke antistofconcentraties enkele jaren later. Meer dan 80% van de kinderen die op een leeftijd van 10 jaar of ouder de MenCC vaccinatie hebben gekregen bleek vijf jaar later nog een SBA titer ≥8, oftewel voldoende beschermende MenC-specifieke immuniteit, te hebben.  Enkele jaren na de primaire MenCC vaccinatie op de leeftijd van 14 maanden heeft daarentegen slechts ~35% van de gevaccineerden nog een SBA titer ≥8. Tegen de tijd dat deze kinderen de adolescente leeftijd bereiken, de tweede levensfase met een verhoogd risico op meningokokkenziekte, zal een nog kleiner gedeelte voldoende beschermd zijn. Op termijn zal dit leiden tot een groeiende populatie die onvoldoende beschermd is tegen serogroep C meningokokkenziekte en zal de groepsbescherming verdwijnen. Het invoeren van een MenCC booster vaccinatie lijkt dan ook raadzaam.

Onderzoeksvragen
Het doel van dit proefschrift is om bij te dragen aan de optimalisatie van het vaccinatieschema tegen MenC binnen het huidige RVP. In dit proefschrift zijn de volgende onderzoeksvragen beschreven:
1. Wat is de huidige ziektelast van meningokokkenziekte in Nederland in termen van klinisch beloop en uitkomst?
2. Is het klinisch beloop van meningokokkenziekte afhankelijk van serogroep of clonal complex?
3. Hoe lang blijven voldoende MenC-specifieke antistoffen aanwezig na primaire MenCC vaccinatie op adolescente leeftijd?
4. Is de kinetiek van MenC-specifieke antistofconcentraties na primaire MenCC vaccinatie anders bij kinderen met een auto-immuunziekte in vergelijking met gezonde controles?
5. Wat zou de meest geschikte leeftijd zijn voor het toedienen van een MenCC booster vaccinatie om langdurige aanwezigheid van MenC-specifieke antistoffen te bewerkstelligen?
6. Veroorzaakt parenterale MenCC vaccinatie een toename van MenC-specifieke antistoffen in speeksel en in hoeverre correleren deze concentraties met MenC-specifieke antistofconcentraties in serum?
7. Wat is de rol van MenC-specifieke memory B cellen in het behoud van MenC-specifieke antistoffen in het bloed?

Recente informatie over het klinisch beloop en de uitkomst van meningokokkenziekte in Nederland is schaars. In hoofdstuk 2 wordt de ziektelast van meningokokkenziekte in Nederland beschreven. In een retrospectief statusonderzoek zijn de klinische gegevens verzameld van 879 gevallen van meningokokkenziekte tussen juni 1999 en juni 2011. Het klinisch beeld was in 48% van de gevallen meningitis, bij 17% septische shock, bij 22% septische shock en meningitis en bij 13% een milde meningokokkemie (soms in combinatie met een pneumonie, artritis of andere atypische manifestatie). Kinderen en jongvolwassenen (<20 jaar) ontwikkelden vaker septische shock (al dan niet met meningitis) dan volwassenen (≥20 jaar). De mortaliteit van meningokokkenziekte was tussen 1999 en 2011 gemiddeld 8%. Van de overlevenden had 29% een of meerdere restverschijnselen overgehouden aan de infectie, waarvan 6% ernstig (o.a. amputatie, ernstige necrose, epilepsie, nierinsufficientie). Het klinisch beloop (opnameduur, IC-opname) en de uitkomst (mortaliteit, restverschijnselen) van meningokokkenziekte bleken voornamelijk afhankelijk van de leeftijd van de patiënt en de klinische manifestatie, met een aanzienlijk slechtere prognose voor patiënten ≥65 jaar en patiënten met septische shock. De aanwezigheid van een comorbiditeit had geen effect op het klinisch beloop of de uitkomst. De meningokokken serogroep en clonal complex hadden eveneens geen effect op het klinisch beloop of de uitkomst van de meningokokkenziekte. De hoge mortaliteit geeft aan dat een adequate behandeling in een substantieel deel van de gevallen toch achter de feiten aanloopt. Vaccinatie is daarom nog steeds de beste manier om meningokokkenziekte te bestrijden.
In hoofdstuk 3 wordt de kinetiek beschreven van MenC-specifieke SBA titers na primaire MenCC vaccinatie in het cohort dat in 2002 een leeftijd had tussen 9 en 18 jaar. Dit is het leeftijdscohort waarbij reductie van dragerschap als gevolg van de MenCC vaccinatie de grootschalige groepsbescherming heeft geïnduceerd. SBA titers werden bepaald in 1676 sera die eenmalig afgenomen zijn tussen 2006 en 2011 bij personen die in 2002 tussen de 9 en 18 jaar oud waren. Deze titers werden vervolgens gebruikt in een model om de leeftijdsafhankelijke kinetiek te schatten. Op basis van deze gemodelleerde kinetiek werd gevonden dat SBA titers de eerste negen jaar na vaccinatie hoger waren bij personen die 13-18 jaar waren op moment van vaccinatie in vergelijking met personen die 9-12 jaar waren op moment van vaccinatie. Dit lijkt het gevolg van hogere antistofconcentraties direct na vaccinatie bij de 13- t/m 18-jarigen, aangezien er geen leeftijdsafhankelijk verschil in afnamesnelheid van SBA titers werd gevonden. Op basis van de gemodelleerde kinetiek is de schatting dat van de personen die in 2002 gevaccineerd zijn op een leeftijd tussen 9-18 jaar, 35-50% 15 jaar later nog een SBA titer ≥8 heeft. Of dit voldoende is om de groepsbescherming te waarborgen zal moeten blijken.  
Naast gezonde kinderen zijn in 2002 ook veel kinderen met een chronische onderliggende aandoening, zoals een auto-immuunziekte, gevaccineerd. Een dergelijke aandoening danwel de (immuunsuppressieve) therapie die gegeven wordt gaat vaak gepaard met een verhoogde gevoeligheid voor infecties en zou tevens een antistofrespons na vaccinatie kunnen beïnvloeden. In hoofdstuk 4 wordt de kinetiek beschreven van MenC-specifieke antistofconcentraties (IgG) na primaire MenCC vaccinatie in een retrospectief cohort van 127 patiënten met juveniele idiopathische artritis (JIA). De kinetiek van MenC-specifieke antistofconcentraties bij JIA patiënten vertoonde eenzelfde leeftijdsafhankelijk patroon als bij gezonde controles, met hogere antistofconcentraties bij de oudste leeftijdsgroepen. Vier jaar na de vaccinatie bleek de concentratie MenC-specifieke antistoffen in JIA-patiënten gelijk aan de concentratie bij gezonde controles. We vonden echter wel dat behandeling met biologicals een snellere afname van MenC-specifieke antistofconcentraties induceert. Dit geldt niet voor een behandeling met methotrexaat. Bij patiënten die met biologicals behandeld worden is daarom frequentere controle van MenC-specifieke antistoffen en eventueel (herhaaldelijke) booster vaccinatie geïndiceerd.
Om te onderzoeken welke leeftijd immunologisch het meest geschikt is om een MenCC booster vaccinatie te geven, hebben wij in 2011 en 2012 de TIM (Tweede Immunisatie Meningokokken)-studie uitgevoerd. Voor deze studie zijn 268 deelnemers geïncludeerd van respectievelijk 10 (n=91), 12 (n=91) en 15 (n=86) jaar. De primaire MenCC vaccinatie was voor alle deelnemers negen jaar geleden. De 10-jarigen uit de TIM-studie waren gevaccineerd volgens het RVP op de leeftijd van 14 maanden. De 12- en 15-jarigen waren gevaccineerd tijdens de inhaalcampagne in 2002 op de leeftijd van respectievelijk ~3 en ~6 jaar. Aan het begin van de TIM-studie kregen alle deelnemers een MenCC booster vaccinatie toegediend. Direct voorafgaand aan de MenCC booster en 1 maand en 1 jaar erna werd bloed en speeksel afgenomen.
In hoofdstuk 5 worden de serologische resultaten van de TIM-studie beschreven. Voorafgaand aan de booster – en negen jaar na primaire MenCC vaccinatie – was de concentratie MenC-specifieke antistoffen (IgG) in het bloed van de deelnemers laag. Desondanks had nog 45% van de 15-jarigen en 34% van de 12-jarigen een SBA titer ≥8, maar slechts 19% van de 10-jarigen. Alle deelnemers ontwikkelden zeer hoge MenC-specifieke antistofconcentraties na de booster. Een jaar na de booster was de concentratie MenC-specifieke antistoffen weliswaar flink gedaald, maar in alle leeftijdsgroepen nog altijd ver boven de pre-booster concentraties. De dalingssnelheid van MenC-specifieke antistofconcentraties was echter significant lager bij de 15-jarigen. De 15-jarigen hadden dan ook de hoogste MenC-specifieke antistofconcentraties na 1 jaar. Op basis van de MenC-specifieke antistofreacties in serum lijkt 15 jaar dan ook een betere leeftijd om een MenCC booster toe te dienen dan 12 of 10 jaar.
In hoofdstuk 6 worden de MenC-specifieke antistofreacties in speeksel van de deelnemers van de TIM-studie beschreven. Het meten van MenC-specifieke antistofconcentraties in speeksel is relevant omdat deze mogelijk een rol spelen bij het effect van de vaccinatie op MenC dragerschap. Er werd een duidelijke correlatie gevonden tussen MenC-specifieke IgG concentraties in speeksel en MenC-specifieke IgG concentraties in serum, vooral na de booster. De MenC-specifieke IgG concentraties in speeksel waren gemiddeld 300-600 keer lager dan in serum. In overeenstemming met MenC-specifieke antistofconcentraties in serum, hadden de 15-jarigen een jaar na de booster de hoogste MenC-specifieke IgG concentraties in speeksel. De goede correlatie tussen MenC-specifieke antistofconcentraties in serum en in speeksel geeft aan dat speeksel bruikbaar zou kunnen zijn voor het uitvoeren van vaccin-respons studies of grootschalige surveillance. Het gebruik van speeksel in plaats van serum heeft vele voordelen (o.a. eenvoudig en pijnloos) en dient daarom verder onderzocht en gevalideerd te worden. Omdat het effect van MenCC vaccinatie op dragerschap zo'n belangrijke factor is gebleken in de inductie van groepsbescherming, kan het meten van MenC-specifieke antistoffen in speeksel wellicht bijdragen aan het ontwikkelen van een correlate of protection tegen MenC dragerschap.
Naast MenC-specifiek IgG, is ook MenC-specifiek IgA voor en na de booster gemeten in serum en in speeksel (hoofdstuk 6). Voorafgaand aan de booster was er vrijwel geen MenC-specifiek IgA detecteerbaar in zowel serum als in speeksel. De MenCC booster induceerde een duidelijke toename van MenC-specifiek IgA in alle leeftijdsgroepen in serum (>500x) maar ook in speeksel (~10x). Deze toename in serum en speeksel na een parenterale vaccinatie is opvallend, omdat IgA een belangrijk mucosaal antistof is dat voornamelijk lokaal in de mucosa wordt geproduceerd. De MenC-specifieke IgA concentraties voor en na de booster waren het hoogst bij de 12- en 15-jarigen. Met name na de booster was er een duidelijke correlatie tussen MenC-specifiek IgA in serum en MenC-specifiek IgA in speeksel aanwezig, wellicht als gevolg van lekkage van MenC-specifiek IgA van serum naar speeksel. Een maand na de booster vonden wij echter ook een duidelijke correlatie tussen MenC-specifiek IgA in speeksel en MenC-specifiek secretoire component in speeksel. Deze correlatie met de secretoire component suggereert dat er na de booster vaccinatie ook sprake was van lokale productie van MenC-specifiek IgA. Mogelijk heeft de MenCC booster vaccinatie differentiatie geïnduceerd van MenC-specifieke IgA plasmablasten waarvan een deel is gemigreerd naar de mucosa voor lokale IgA-productie. Opmerkelijk genoeg vonden wij ook een correlatie tussen het aantal circulerende MenC-specifieke IgA memory B cellen in het bloed voor de booster en de concentratie MenC-specifiek IgA in speeksel na de booster (hoofdstuk 7). Daarnaast was de toename in MenC-specifieke IgA memory B cellen na de booster het meest uitgesproken bij de 12- en 15-jarigen. Samen zijn deze resultaten suggestief voor een verschil tussen de leeftijdsgroepen in natuurlijke blootstelling aan MenC voorafgaand aan de - waarschijnlijk primaire - MenCC vaccinatie, oftewel een verschil in eerdere lokale priming en inductie van IgA memory B cellen.        
Naast IgA memory B cellen wordt in hoofdstuk 7 tevens het aantal circulerende MenC-specifieke IgG memory B cellen voor en na de MenCC booster vaccinatie beschreven. Het aantal circulerende MenC-specifieke IgG memory B cellen voor de MenCC booster vaccinatie was laag en niet voorspellend voor de MenC-specifieke IgG respons na de booster. Het aantal circulerende MenC-specifieke IgG memory B cellen 1 maand na de MenCC booster vaccinatie was duidelijk hoger dan voor de booster, met name bij de 12-jarigen, maar correleerde niet met de afnamesnelheid van MenC-specifieke IgG gedurende het eerste jaar. De lagere afnamesnelheid van MenC-specifiek IgG na de booster bij de 15-jarigen kan dus niet verklaard worden door een hoger aantal MenC-specifieke memory B cellen na de booster die aanhoudend differentiëren tot MenC-specifiek IgG producerende plasmacellen. Het leeftijdsafhankelijke verschil in afnamesnelheid van MenC-specifiek IgG na de booster wordt daarom vermoedelijk veroorzaakt door een verschil in het aantal geproduceerde langlevende plasmacellen na de booster.
Op basis van de MenC-specifieke antistofreacties in serum en in speeksel lijkt 15 jaar immunologisch een geschiktere leeftijd om een MenCC booster toe te dienen dan 10 of 12 jaar. Er valt echter niet uit te sluiten dat het verschil in leeftijd ten tijde van de primaire MenCC vaccinatie in onze studiepopulatie een rol heeft gespeeld bij het betere behoud van MenC-specifieke antistofconcentraties na de booster bij de 15-jarigen. Daarbij dienen andere factoren ook in overweging te worden genomen als het gaat om de juiste leeftijd voor een booster, zoals de uitvoerbaarheid van een nieuw vaccinatiemoment in het RVP. Een MenCC booster vaccinatie op de leeftijd van 12 jaar zou praktisch zijn aangezien er reeds een vaccinatiemoment is binnen het RVP op deze leeftijd: alle meisjes krijgen twee HPV-vaccinaties aangeboden in het jaar dat zij 12 jaar oud worden. Belangrijker is echter het effect van een MenCC booster vaccinatie op MenC dragerschap. Het meningokokken dragerschap lijkt al iets voor de leeftijd van 15 jaar toe te nemen, waardoor een leeftijd tussen 12 en 15 jaar voor de MenCC booster de voorkeur heeft voor een optimaal effect van de booster op dragerschap en transmissie.
Concluderend, meningokokkenziekte is nog steeds een ziekte met een hoge mortaliteit, ongeacht de serogroep of clonal complex, en treft voornamelijk jonge kinderen en adolescenten. Vaccinatie is de beste manier om de ziekte te voorkomen. Het op grote schaal vaccineren van adolescenten in 2002 heeft een forse daling van serogroep C dragerschap en een blokkade van transmissie veroorzaakt. Tot op heden profiteren we van de destijds geïnduceerde groepsbescherming. Het is echter niet duidelijk hoelang dit effect zal voortduren. De individuele bescherming na MenCC vaccinatie op de leeftijd van 14 maanden is kortdurend: minder dan 20% van deze populatie heeft voldoende bescherming wanneer adolescentie wordt bereikt. De populatie die onvoldoende beschermd is tegen serogroep C meningokokkenziekte is groeiende. De MenC-specifieke antistofconcentraties in de destijds gevaccineerde adolescenten nemen ook geleidelijk af. Om toename van serogroep C meningokokkenziekte in de toekomst te voorkomen, is een MenCC booster vaccinatie aangewezen. De resultaten van de TIM-studie laten zien dat een MenCC booster vaccinatie op 10-, 12- of 15-jarige leeftijd hoge MenC-specifieke antistofconcentraties induceert in zowel serum als speeksel, maar dat het behoud van MenC-specifieke antistoffen het beste lijkt te zijn in de oudste leeftijdsgroep: de 15-jarigen. Echter, omdat het meningokokken dragerschap al iets voor de leeftijd van 15 jaar lijkt toe te nemen, is het advies om een MenCC booster vaccinatie toe te voegen aan het RVP op een leeftijd tussen de 12 en 15 jaar, voordat deze stijging in dragerschap plaatsvindt.